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    Partnervermittlung mit Konsequenzen

    17.10.2017 | FORSCHUNG
    Zellen unter dem Mikroskop

    Die roten Punkte im rechten Bild zeigen, wo Myc und PAF1 aneinander binden. Dies geschieht vor allem in Zellkernen (durch die blaue Färbung gekennzeichnet). In Kontrollkernen ohne PAF1 (Mitte) oder Myc (links) ist keine spezifische Interaktion sichtbar. Die Abwesenheit von Myc und seiner wachstumsstimulierenden Wirkung reduziert übrigens deutlich die durchschnittliche Größe von Kernen (und ganzen Zellen). (Abbildung: AG Gallant)

    Wenn Zellen entarten, spielen Myc-Proteine eine wichtige Rolle. Wie diese dabei vorgehen, haben Forscher der Uni Würzburg untersucht. Sie eröffnen damit möglicherweise Wege zur Entwicklung neuer Therapien.

    Den meisten Tumoren des Menschen ist eines gemeinsam: In ihnen finden sich drastisch erhöhte Mengen an sogenannten Myc-Proteinen. Tierversuche zeigen, dass solch hohe Myc-Mengen ursächlich zur Entstehung von Krebs beitragen. Myc-Proteine besitzen aber nicht nur schädliche Eigenschaften, sondern spielen auch in gesunden Zellen eine wichtige Rolle: Sie funktionieren als sogenannte „Transkriptionsfaktoren“ und steuern die Aktivität einer beschränkten Zahl von Genen. Viele dieser von Myc aktivierten Gene werden gebraucht für das Wachstum und die Vermehrung von normalen Zellen, so dass Myc essentiell ist für die normale Entwicklung des Menschen.

    Wie Myc-Proteine in Tumorzellen arbeiten, war im Einzelnen bislang unklar. Wissenschaftler vom Biozentrum der Universität Würzburg haben jetzt wichtige Details dieser Vorgänge entschlüsselt. Verantwortlich dafür ist Dr. Peter Gallant, Gruppenleiter am Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie. Ihre Arbeit stellen die Forscher in der jüngsten Ausgabe der Fachzeitschrift PNAS - Proceedings of the National Academy of Sciences vor.

    Zu viel Myc führt zur Entartung

    „Myc-Proteine binden an ihre Zielgene über molekular gut beschriebene Wechselwirkungen, die typischerweise eine genau definierte Abfolge von Nukleotiden beinhalten“, schildert Peter Gallant die Grundlagen seiner Studie. Treten Myc-Proteine allerdings in deutlich erhöhten Mengen auf, haften sie sich an praktisch alle aktiven Gene und verstärken dadurch die Aktivität dieser Gene weiter – was dann zur Entartung der betroffenen Zelle beiträgt.

    „Eine solches Verhalten ist äußerst ungewöhnlich für Transkriptionsfaktoren und molekular bislang nicht erklärbar“, so der Biochemiker. Die Frage, wie ein Transkriptionsfaktor, der eigentlich nur kurze, definierte Nukleotid-Abfolgen erkennt, an alle Gene binden kann – auch an solche, die diese Nukleotid-Abfolge gar nicht enthalten – habe die Wissenschaft bislang vor Rätsel gestellt.

    Ein Enzym dient als Vermittler

    Eine Erklärung fanden die Forscher, als sie ihren Blick auf andere Proteine richteten, die ebenfalls an alle Gene binden – in diesem Fall auf Enzyme, welche alle Gene ablesen und in RNA übersetzen: RNA-Polymerasen sowie die assoziierten Hilfsproteine, die für die Aktivität der Polymerasen wichtig sind. Darunter auch der aus fünf Proteinen bestehende „Polymerase Associated Factor 1“-Komplex, kurz PAF1-Komplex genannt. Dort fanden Gallant und sein Team eine Antwort auf ihre Fragen zu Mycs ungewöhnlichem Verhalten.

    Die Forscher verwendeten Taufliegen (Drosophila melanogaster) als Modellsystem für ihre Untersuchungen. „In diesen Tieren funktionieren Myc-Proteine sehr ähnlich wie in Säugern, aber die entsprechenden Experimente lassen sich hier leichter und effizienter durchführen“, erklärt Gallant. In einem genetischen Screen fanden sie, dass der PAF1-Komplex wichtig ist für die Aktivität von Myc – insbesondere für Mycs Fähigkeit, bestimmte Zielgene zu aktivieren und das Zellwachstum zu stimulieren.

    Weiterführende biochemische und molekularbiologische Analysen, darunter auch Genom-weite Sequenzanalysen – das sogenannte „Next Generation Sequencing“ – erhellten dann die Wirkungsweise des PAF1-Komplexes: Als „Polymerase-assoziierter Faktor“ sitzt dieser Komplex an praktisch allen aktiven Genen. Gleichzeitig ist er in der Lage, an das Myc-Protein zu binden. „Dadurch werden Myc-Proteine zu aktiven Genen rekrutiert und können deren Aktivität weiter in die Höhe treiben“, erklärt Gallant. Vor allem bei erhöhten Myc-Mengen scheint diese Stimulierung von Bedeutung zu sein.

    Weitere Faktoren mit im Spiel

    In ihren Experimenten konnten die Forscher zeigen, dass die Zerstörung des PAF1-Komplexes die Bindung der Myc-Proteine an ihre Zielgene deutlich schwächt – diese aber nicht vollständig eliminiert. „Das weist darauf hin, dass es noch weitere Faktoren gibt, die ähnlich wie der PAF1-Komplex bei der Rekrutierung von Myc helfen“, so Gallant. In der Tat sei vor Kurzem an weiteres Protein identifiziert worden, das ähnlich allgemeine Funktionen beim Ablesen von Genen hat wie der PAF1-Komplex und das gleichzeitig auch an Myc bindet und dieses Protein an viele Gene rekrutiert.

    Die Wissenschaftler vermuten deshalb jetzt, dass es noch weitere solcher allgemeinen Faktoren gibt, die zur Bindung von Myc an alle Gene beitragen, und die insbesondere bei abnormal erhöhten Myc-Mengen wichtig sind.

    Neuer Ansatz für Medikamentenentwicklung

    Ihre neuen Erkenntnisse sind nach Ansicht der Würzburger Wissenschaftler nicht nur für die Biochemie von Bedeutung, sondern auch für die Medizin, da Myc-Proteine eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krebs spielen. „Bisher war es nicht möglich, Medikamente zu entwickeln, welche die Aktivität von Myc-Proteinen spezifisch hemmen“, so Gallant. Die neu gefundenen Interaktionen eröffneten nun aber potentiell neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Medikamenten, die Myc gezielt blockieren.

    PAF1 complex component Leo1 helps recruit Drosophila Myc to promoters. Jennifer Gerlach, Michael Furrer, Maria Gallant, Dirk Birkel, Apoorva Baluapuri, Elmar Wolf, Peter Gallant. PNAS Early Edition, published online October 16. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1705816114

    Kontakt

    Dr. Peter Gallant, Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie
    T: +49 931 31-88814, peter.gallant@biozentrum.uni-wuerzburg.de

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