Intern
    Presse- und Öffentlichkeitsarbeit

    Wichtiges Signalmolekül entschlüsselt

    29.03.2016

    Wissenschaftler um Carsten Hoffmann und Martin Lohse haben Beta-Arrestin erstmals als eigenständiges Signalmolekül identifiziert. Das Protein moduliert einen pharmazeutisch bedeutsamen Signalweg und zeigt neue Angriffspunkte für Medikamente auf, zum Beispiel in der Schmerztherapie.

    Schematische Darstellung von ß-Arrestin2. An den farblich gekennzeichneten Positionen bauten die Forscher Farbmarkierungen ein. Mit diesen Biosensoren konnten sie räumliche Bewegungen des Proteins in Echtzeit in lebenden Zellen studieren. (Bild: Rudolf-

    Schematische Darstellung von ß-Arrestin2. An den farblich gekennzeichneten Positionen bauten die Forscher Farbmarkierungen ein. Mit diesen Biosensoren konnten sie räumliche Bewegungen des Proteins in Echtzeit in lebenden Zellen studieren. (Bild: Rudolf-Virchow-Zentrum)

    Die für die Arzneiforschung wichtigsten Zielmoleküle sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR). Rund 30 Prozent aller Medikamente wirken über diese mehr als 800 Mitglieder zählende Klasse von Proteinen, die zentrale Aufgaben bei der Zellkommunikation und der Verarbeitung von Schmerz- und Sinnesreizen haben.

    Das Protein ß-Arrestin reguliert GPCR. Ungeklärt war, wie das auf molekularer Ebene funktioniert. Mit Biosensoren konnten die Würzburger Wissenschaftler nun die Interaktion auf zeitlicher und räumlicher Ebene aufklären. „Als ich 1990 Beta-Arrestin entdeckte, sah es so aus, dass es dazu da ist, Rezeptoren abzuschalten“, sagt Lohse. „Dass es jedoch als eigenständiges Signalmolekül agiert, konnten wir erst jetzt mit modernster Technik belegen.“ Publiziert sind die neuen Erkenntnisse in „Nature“.

    Zyklus von Aktivierung und Deaktivierung

    In den Experimenten war aufgefallen, dass ß-Arrestin von den Rezeptoren in einen aktiven Zustand versetzt wird und dass dieser länger anhält als die Interaktion mit Rezeptoren. Die Veränderung war so signifikant, dass ein Zyklus von Aktivierung und Deaktivierung von ß-Arrestin erkennbar war – ein Kriterium für die Definition eines eigenständigen Signalmoleküls.

    Zeitgleich zeigten amerikanische Kooperationspartner, dass die Art der Aktivierung des ß-Arrestins vom aktivierenden Rezeptor abhängt. Ihre Ergebnisse sind ebenfalls in „Nature“ veröffentlicht. Der Austausch mit den amerikanischen Partnern, auf deren ganz ähnliche Arbeiten Hoffmann auf einer Tagung aufmerksam wurden, brachte Schwung in das Projekt. „Es durchlief Höhen und Tiefen“, erinnert sich Hoffmann. „Wir mussten uns oft in Geduld üben, aber das Warten hat sich gelohnt.“

    Durch die molekulare Verstärkung oder Blockierung von ß-Arrestin könnte die Wirkung von zukünftigen Medikamenten spezifischer werden und mit weniger Nebenwirkungen verbunden sein. Auf Grund ihrer Vielfalt bilden GPCR – und jetzt möglicherweise auch ß-Arrestin – einen wichtigen Angriffspunkt für pharmazeutische Substanzen.

    Perspektiven für die Schmerztherapie

    Besonders gute Fortschritte erwartet Hoffmann in der Langzeittherapie mit starken Schmerzmitteln. Der Körper gewöhnt sich an das Medikament und ist zunehmend auf höhere Dosen angewiesen. Dabei verstärken sich auch die Nebenwirkungen. Neue Medikamente, die gezielt ß-Arrestin molekularbiologisch beeinflussen, könnten diese Toleranzentwicklung minimieren, Nebenwirkungen aussparen und eine Langzeittherapie effektiver machen.

    Hoffmann blickt optimistisch in die Zukunft und plant bereits Folgeprojekte. Im nächsten Schritt möchte er austesten, ob sich die Aktivierung von ß-Arrestin durch Modellsubstanzen verändern lässt: „Das wäre der erste Schritt zu neuen Medikamenten.“

    Susanne Nuber, Ulrike Zabel, Kristina Lorenz, Andreas Nuber, Graeme Milligan, Andrew B. Tobin, Martin J. Lohse, Carsten Hoffmann: “ß-Arrestin biosensors reveal a rapid, receptor-dependent activation/deactivation cycle”, Nature 23. März 2016, doi: 10.1038/nature17198

    Kontakt

    Prof. Dr. Carsten Hoffmann, T (0931) 31-48304, c.hoffmann@toxi.uni-wuerzburg.de

    Prof. Dr. Martin Lohse, T (0931) 31-48400, lohse@toxi.uni-wuerzburg.de

    Dr. Daniela Diefenbacher, Pressestelle, Rudolf-Virchow-Zentrum, T (0931) 31-88631, daniela.diefenbacher@uni-wuerzburg.de

    Zurück

    Kontakt

    Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
    Sanderring 2
    97070 Würzburg

    Tel.: +49 931 31-86002
    E-Mail

    Suche Ansprechpartner

    Zwinger 32